我院陳剛教授團隊在外泌體免疫檢查點研究領域取得系列進展
外泌體是細胞主動向胞外分泌的納米級膜性囊泡，可攜帶包括蛋白質、核酸、脂質在内的多種生物活性分子，是胞間通訊的重要介質。2018年，我院陳剛教授以第一作者在Nature《自然》雜志發表裡程碑式研究，首次揭示腫瘤細胞通過分泌攜帶免疫檢查點分子PD-L1的外泌體，耗竭全身T細胞抗腫瘤功能，誘發免疫治療耐受。近一年以來，陳剛教授團隊在Nature子刊Nature Communications《自然-通訊》、Cell子刊Cell Reports《細胞報告》、Molecular Therapy《分子治療》等期刊雜志連續發表系列研究，系統闡釋了外泌體通過攜帶PD-L1、PD-1等免疫檢查點分子發揮免疫抑制作用的多維調控網絡，為破解腫瘤免疫治療瓶頸提供重要理論支持。
一、外泌體PD-L1的免疫抑制新模式：從适應性免疫到固有性免疫
為什麼惡性腫瘤患者更容易發生感染？過去常規認為這單純是患者"體質變差"導緻的，但深層機制尚不明确。陳剛教授團隊在發表于Cell Reports的研究中，發現腫瘤細胞分泌的外泌體PD-L1可通過PD-1受體下調肝髒巨噬細胞BTK/PLCγ2信号通路，抑制細胞骨架重組和活性氧爆發，導緻機體細菌清除能力下降，增加腫瘤患者術後感染風險。該發現首次将腫瘤免疫逃逸與繼發感染相關聯，通過探索外泌體PD-L1在腫瘤遠程誘導巨噬細胞細菌清除缺陷中的作用，為認識和幹預腫瘤繼發感染提供新視角。
圖1. 腫瘤來源外泌體PD-L1抑制巨噬細胞抗菌免疫的作用機制
與此同時，PD-L1在腫瘤細胞中的内源性作用尚未明晰。陳剛教授團隊聯合北京大學楊宏宇教授團隊通過全基因組CRISPR合成緻死篩選，突破性發現PD-L1可入核增強SOD2轉錄，通過清除活性氧抵抗鐵死亡。該研究通過高通量篩選闡釋了PD-L1的内源性作用，并提出阻斷腫瘤細胞PD-L1入核增強免疫治療的新思路，相關研究成果發表于Cell Reports。
圖2. PD-L1抑制腫瘤細胞鐵死亡的作用機制
二、外泌體免疫抑制新環路：從PD-1到PD-L1
除PD-L1以外，外泌體也可攜帶包括PD-1、CD80和CTLA-4在内的其他免疫檢查點分子。然而，與PD-L1相比，外泌體攜帶的其它免疫檢查點分子對腫瘤免疫及免疫治療的作用尚無定論。陳剛教授團隊系統解析了一系列免疫檢查點分子在循環外泌體上的表達情況及其細胞來源，并首次發現T細胞來源外泌體可表達高水平的PD-1，可作用于腫瘤細胞表面PD-L1觸發内吞作用，同時激活ESCRT複合體關鍵組分HRS，将膜PD-L1以外泌體形式分泌至胞外，進而發揮全身免疫抑制作用以誘導免疫治療耐受。該研究首次揭示了外泌體PD-1/PD-L1介導的腫瘤-免疫反饋性調節環路，為免疫治療療效預測提供新型生物标志物，并為聯合治療策略提供新方向，相關成果發表于Nature Communications。
圖3. T細胞來源外泌體PD-1介導腫瘤免疫治療耐受的作用機制
三、增敏免疫治療新策略：外泌體PD-L1小分子抑制劑的高通量篩選與轉化
陳剛教授團隊基于前期對外泌體PD-L1介導免疫治療耐受的作用研究，提出抑制外泌體PD-L1分泌或可增敏免疫治療。為此，該團隊利用腫瘤組織芯片和配對血液樣本的檢測，證實HRS是調控腫瘤細胞外泌體PD-L1分泌的關鍵分子，并通過高通量小分子藥物庫結合虛拟篩選與納米檢測技術，意外發現布洛芬能夠有效靶向HRS抑制腫瘤外泌體PD-L1分泌并增敏免疫治療。這一系列研究為探究外泌體分泌的精細機制及篩選靶向抑制藥物提供新的高通量研究範式，并為增敏免疫治療提供了新策略，相關研究進展相繼發表于Cancer Immunology Research和Molecular Therapy。
圖4. 高通量藥物篩選靶向抑制外泌體PD-L1增敏免疫治療
陳剛，8858ccl8利官网副院長、教授、主任醫師、博士研究生導師，兼任口颌系統重建與再生全國重點實驗室/8858ccl8利网址泰康生命醫學中心PI、湖北省細胞外囊泡學會理事長、中華口腔醫學會口腔醫學教育專委會副主任委員、中華口腔醫學會口腔颌面-頭頸腫瘤專委會委員。國家優秀青年科學基金和湖北省傑出青年基金獲得者，主要研究方向為細胞外囊泡與腫瘤免疫。以第一或通訊作者（含共同）發表SCI論文60餘篇，包括Nature、Nat Immunol、Nat Commun、Cell Rep Med、Cell Rep、Mol Ther、J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed等國際權威期刊。牽頭完成口腔鱗癌新輔助免疫治療随機對照雙臂II期臨床試驗，目前正在牽頭開展多中心III期随機對照臨床試驗。已申請國家發明專利20項（獲授權10項），完成1項技術成果轉化，自主創新研發了全自動大規模外泌體分離設備，并獲得2023年度湖北省技術發明獎二等獎。
論文鍊接
3.https://www.nature.com/articles/s41467-024-48200-9
作者：口腔颌面—頭頸腫瘤外科 傅秋雲
供圖： 傅秋雲
編輯：李賢